En 1908, l'Express d'Orient (bientôt renommé "Orient Express") quitte la Turquie déchirée par une guerre civile. A bord, on s'affaire pour satisfaire des passagers hauts en couleur comme madame Mead, une stricte préceptrice anglaise, miss Cartmoor, "la Sarah Bernhardt de Buffalo", monsieur Souline, un maître d'échecs, ou encore Bram Stoker, le créateur de Dracula. 

Mais alors que deux nouveaux arrivants (le dramaturge Bernard Shaw et Arthur Conan Doyle, le père de Sherlock Holmes) rejoignent le train, une jeune fille hurle que sa mère a disparu. 

L'enquête s'annonce difficile, et les voyageurs vont aller de surprises en surprises durant une nuit de mystères, de meurtres et d'aventure ! 

En voiture pour le crime !